Sultan Selim tahta çıktığında devlet yıkılmanın eşiğindeydi. Şah İsmail, Şiîliği kullanarak Anadolu'da isyan çıkartmış, Anadolu'yu işgale hazırlanıyordu. Yavuz, padişah olur olmaz üzerine yürüdü. Anadolu'yu bir baştan bir başa geçti. Tebriz'e 40 konak mesafe kala (40 günlük yol) iyice yorulan yeniçeri isyan etti: "Düşman yok, geri dönelim!"Padişahın çadırı ok yağmuruna tutuldu, kurşunlandı.Sultan zırhını giydi, kılıcını kuşandı, Kara Bulut'a bindi, isyancıların karşısına dikildi. Cesur süvari ateş yalımı sözlerle askere hitap etti:"Asil Evlatlarım!Hedefimiz isyan çıkaran, ülkemizi ateşe veren İsmail'dir. İsyan çıkartır, devletimiz üzerine oyun oynar. Anadolu'yu yakıp yıktırdı. 50 bin masumu katlettirdi, Karagöz Paşa'yı kazığa oturttu, Sadrazam Hadim Ali Paşa onlarla savaşırken şehit oldu.Asilere hadlerini bildirdik, sıra yılanın başında.Henüz varmak istediğimiz yere gelmedik. Düşmanla karşılaşmadan değil geri dönmek, bunu düşünmek bile mümkün değil. Garip olan şu ki şahın adamları efendileri için can verirken içimizdeki bazı gayretsizler; dinden sapmış kimseleri yola getirmek için buralara kadar gelmiş olan bizleri geri döndürmeye ve gayretlerimizi boşa çıkarmaya çalışıyorlar.Kılıcını havaya kaldırdı, sesini yükseltti:-Asla dönmeyeceğiz! Emre itaat eden yiğitlerle gereken yere kadar gideceğiz. Kalbine zaaf düşüp çoluk çocuğunu, ailesini özleyenler bahaneler ileri sürer, bundan öteye gitmeyiz, derler. Kendileri bilir, dönerlerse din yolundan dönmüş olurlar. Bahaneleri, düşmanın görünmemesi ise düşman ilerdedir. Er iseniz benimle gelin yoksa ben yalnız başıma giderim!Asker; arkasına bakmadan atını mahmuzlayan yiğit padişahın peşine takıldı, doludizgin at sürdü. Çaldıran çok kanlı bir meydan savaşına sahne oldu, Yavuz muhteşem bir zafer kazandı.Sekiz yıl hükümdarlık yaptı; Memluklularla yaptığı Mercidabık ve Ridaniye savaşlarını kazandı; Doğu Anadolu, Suriye, Mısır, Arabistan'ı fethetti. Babasından devraldığı 2.373.000 km² vatan toprağını 6.577.000 km²ye çıkardı.
Osmanlıyı dünyanın en güçlü devleti hâline getirdi.